VERSATIS 700 mg Emplâtre boîte de 6 sachets de 5
Retiré du marché le : 04/02/2008
Dernière révision : 01/07/2007
Taux de TVA : 2.1%
Laboratoire exploitant : GRUNENTHAL
Source :
Traitement des douleurs neuropathiques post-zostériennes (PHN) en cas d'échec, de contre-indication ou d'intolérance à un traitement par antidépresseur et anti-épileptique ou lorsque ces traitements ne sont pas recommandés.
CONTRE-INDIQUE :
- hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients.
- hypersensibilité connue aux autres anesthésiques locaux de type amide comme par exemple la bupivacaïne, l'étidocaïne, la mépivacaïne et la prilocaïne.
DECONSEILLE :
L'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans en raison du manque de données chez ces patients.
- hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients.
- hypersensibilité connue aux autres anesthésiques locaux de type amide comme par exemple la bupivacaïne, l'étidocaïne, la mépivacaïne et la prilocaïne.
DECONSEILLE :
L'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans en raison du manque de données chez ces patients.
- L'emplâtre ne doit pas être appliqué :
. sur une peau inflammatoire ou lésée, telle que des lésions actives de zona, d'herpès, de dermatites ou de plaies.
. sur des muqueuses.
. sur l'oeil.
- L'emplâtre contient du propylène glycol qui peut être à l'origine d'une irritation de la peau. Il contient également du parahydroxybenzoate de méthyle et parahydroxybenzoate de propyle qui peuvent provoquer des réactions allergiques (probablement retardées).
- Ce médicament doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère, une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance hépatique sévère.
- Grossesse : la lidocaïne traverse la barrière placentaire. Néanmoins, en clinique, il n'existe pas de donnée clinique suffisamment pertinente relative à l'utilisation de la lidocaïne chez les femmes enceintes. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet nocif direct ou indirect sur le développement foeto-embryonnaire, la parturition ou le développement post-natal. Un risque potentiel n'est pas connu chez l'Homme. En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser Versatis pendant la grossesse.
- Allaitement : la lidocaïne est excrétée dans le lait maternel. Néanmoins, il n'y a aucune étude chez les femmes allaitantes. Compte tenu d'un très rapide métabolisme de la lidocaïne et uniquement hépatique, de très faibles taux de lidocaïne devraient être trouvés dans le lait maternel. Cependant, l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement.
- Bien que l'absorption de la lidocaïne par la peau soit faible, ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients recevant des anti-arythmiques de la classe I (par exemple tocaïnide, méxilétine) ou d'autres anesthésiques locaux. Le risque d'effets systémiques additifs ne peut être exclu.
. sur une peau inflammatoire ou lésée, telle que des lésions actives de zona, d'herpès, de dermatites ou de plaies.
. sur des muqueuses.
. sur l'oeil.
- L'emplâtre contient du propylène glycol qui peut être à l'origine d'une irritation de la peau. Il contient également du parahydroxybenzoate de méthyle et parahydroxybenzoate de propyle qui peuvent provoquer des réactions allergiques (probablement retardées).
- Ce médicament doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère, une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance hépatique sévère.
- Grossesse : la lidocaïne traverse la barrière placentaire. Néanmoins, en clinique, il n'existe pas de donnée clinique suffisamment pertinente relative à l'utilisation de la lidocaïne chez les femmes enceintes. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet nocif direct ou indirect sur le développement foeto-embryonnaire, la parturition ou le développement post-natal. Un risque potentiel n'est pas connu chez l'Homme. En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser Versatis pendant la grossesse.
- Allaitement : la lidocaïne est excrétée dans le lait maternel. Néanmoins, il n'y a aucune étude chez les femmes allaitantes. Compte tenu d'un très rapide métabolisme de la lidocaïne et uniquement hépatique, de très faibles taux de lidocaïne devraient être trouvés dans le lait maternel. Cependant, l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement.
- Bien que l'absorption de la lidocaïne par la peau soit faible, ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients recevant des anti-arythmiques de la classe I (par exemple tocaïnide, méxilétine) ou d'autres anesthésiques locaux. Le risque d'effets systémiques additifs ne peut être exclu.
- Les effets indésirables sont classés par fréquence et par ordre de sévérité décroissant.
- Les effets indésirables ont été observés chez environ 16% des patients. Il s'agit le plus souvent de réactions locales dues à la forme pharmaceutique de ce médicament.
- Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des réactions locales au niveau du site d'application : érythème, rash, prurit au niveau du site d'application, sensation de brûlure au niveau du site d'application, dermatite au niveau du site d'application, érythème au niveau du site d'application, éruptions vésiculeuses, dermatites, irritation de peau et prurit.
- Dans le tableau ci-dessous, les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques chez des patients souffrant de douleurs neuropathiques post-zostériennes sont classés par système de classe organe et par fréquence : très fréquent (> 1/10) ; fréquent (> = 1/100 ; < 1/10), peu fréquent (> = 1/1000 ; < 1/100), rare (> = 1/10000 ; < 1/1000), très rare (< 1/10000) ; inconnu (la fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).
. Troubles de l'état général et site d'administration :
Très fréquent : Réactions au niveau du site d'administration.
. Lésions, empoisonnement et complications procédurales :
Peu fréquent : Lésions cutanées.
- Les réactions suivantes ont été rapportées chez les patients recevant l'emplâtre dans des conditions normales d'utilisation :
. Troubles du système immunitaire :
Très rare : Réactions anaphylactiques et d'hypersensibilité.
. Lésions, empoisonnement et complications procédurales :
Très rare : Blessure ouverte.
- Tous les effets indésirables étaient principalement d'intensité légère à modérée, moins de 5% d'entre eux ont entraîné l'arrêt du traitement.
- La survenue d'effets indésirables systémiques est peu probable compte tenu des faibles concentrations circulantes de lidocaïne (voir la section propriétés pharmacocinétiques). Les effets indésirables rapportés sont semblables à ceux observés avec les autres agents anesthésiques locaux de type amide (voir la section surdosage).
- Les effets indésirables ont été observés chez environ 16% des patients. Il s'agit le plus souvent de réactions locales dues à la forme pharmaceutique de ce médicament.
- Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des réactions locales au niveau du site d'application : érythème, rash, prurit au niveau du site d'application, sensation de brûlure au niveau du site d'application, dermatite au niveau du site d'application, érythème au niveau du site d'application, éruptions vésiculeuses, dermatites, irritation de peau et prurit.
- Dans le tableau ci-dessous, les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques chez des patients souffrant de douleurs neuropathiques post-zostériennes sont classés par système de classe organe et par fréquence : très fréquent (> 1/10) ; fréquent (> = 1/100 ; < 1/10), peu fréquent (> = 1/1000 ; < 1/100), rare (> = 1/10000 ; < 1/1000), très rare (< 1/10000) ; inconnu (la fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).
. Troubles de l'état général et site d'administration :
Très fréquent : Réactions au niveau du site d'administration.
. Lésions, empoisonnement et complications procédurales :
Peu fréquent : Lésions cutanées.
- Les réactions suivantes ont été rapportées chez les patients recevant l'emplâtre dans des conditions normales d'utilisation :
. Troubles du système immunitaire :
Très rare : Réactions anaphylactiques et d'hypersensibilité.
. Lésions, empoisonnement et complications procédurales :
Très rare : Blessure ouverte.
- Tous les effets indésirables étaient principalement d'intensité légère à modérée, moins de 5% d'entre eux ont entraîné l'arrêt du traitement.
- La survenue d'effets indésirables systémiques est peu probable compte tenu des faibles concentrations circulantes de lidocaïne (voir la section propriétés pharmacocinétiques). Les effets indésirables rapportés sont semblables à ceux observés avec les autres agents anesthésiques locaux de type amide (voir la section surdosage).
Grossesse :
La lidocaïne traverse la barrière placentaire. Néanmoins, en clinique, il n'existe pas de donnée clinique suffisamment pertinente relative à l'utilisation de la lidocaïne chez les femmes enceintes.
Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet nocif direct ou indirect sur le développement foeto-embryonnaire, la parturition ou le développement post-natal.
Un risque potentiel n'est pas connu chez l'Homme. En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser Versatis pendant la grossesse.
Allaitement :
La lidocaïne est excrétée dans le lait maternel. Néanmoins, il n'y a aucune étude chez les femmes allaitantes. Compte tenu d'un très rapide métabolisme de la lidocaïne et uniquement hépatique, de très faibles taux de lidocaïne devraient être trouvés dans le lait maternel. Cependant, l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement.
La lidocaïne traverse la barrière placentaire. Néanmoins, en clinique, il n'existe pas de donnée clinique suffisamment pertinente relative à l'utilisation de la lidocaïne chez les femmes enceintes.
Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet nocif direct ou indirect sur le développement foeto-embryonnaire, la parturition ou le développement post-natal.
Un risque potentiel n'est pas connu chez l'Homme. En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser Versatis pendant la grossesse.
Allaitement :
La lidocaïne est excrétée dans le lait maternel. Néanmoins, il n'y a aucune étude chez les femmes allaitantes. Compte tenu d'un très rapide métabolisme de la lidocaïne et uniquement hépatique, de très faibles taux de lidocaïne devraient être trouvés dans le lait maternel. Cependant, l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement.
- Aucune étude spécifique d'interaction n'a été réalisée avec Versatis. Aucune interaction médicamenteuse n'a été observée au cours des études cliniques.
- Les concentrations plasmatiques maximales de lidocaïne observées au cours des études cliniques étant faibles (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques), une interaction pharmacocinétique cliniquement significative est peu probable.
- Bien que l'absorption de la lidocaïne par la peau soit faible, ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients recevant des anti-arythmiques de la classe I (par exemple tocaïnide, méxilétine) ou d'autres anesthésiques locaux. Le risque d'effets systémiques additifs ne peut être exclu.
- Les concentrations plasmatiques maximales de lidocaïne observées au cours des études cliniques étant faibles (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques), une interaction pharmacocinétique cliniquement significative est peu probable.
- Bien que l'absorption de la lidocaïne par la peau soit faible, ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients recevant des anti-arythmiques de la classe I (par exemple tocaïnide, méxilétine) ou d'autres anesthésiques locaux. Le risque d'effets systémiques additifs ne peut être exclu.
- Adultes et sujets âgés :
. Appliquer jusqu'à trois emplâtres maximum pour couvrir la zone douloureuse, en une fois par jour, pendant 12 heures.
. L'emplâtre ne doit pas être appliqué plus de 12 heures. Il est nécessaire de respecter un intervalle de 12 heures avant l'application de l'emplâtre suivant.
. L'emplâtre doit être appliqué sur une peau saine après l'ouverture du sachet et après avoir enlevé le film de protection. Les poils de la zone affectée doivent être coupés avec des ciseaux (ne pas raser).
. Si nécessaire, les emplâtres peuvent être découpés avec des ciseaux avant d'enlever le film de protection.
. Interrompre le traitement en cas d'inefficacité au bout de 2 à 4 semaines.
- L'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans en raison du manque de données chez ces patients.
. Appliquer jusqu'à trois emplâtres maximum pour couvrir la zone douloureuse, en une fois par jour, pendant 12 heures.
. L'emplâtre ne doit pas être appliqué plus de 12 heures. Il est nécessaire de respecter un intervalle de 12 heures avant l'application de l'emplâtre suivant.
. L'emplâtre doit être appliqué sur une peau saine après l'ouverture du sachet et après avoir enlevé le film de protection. Les poils de la zone affectée doivent être coupés avec des ciseaux (ne pas raser).
. Si nécessaire, les emplâtres peuvent être découpés avec des ciseaux avant d'enlever le film de protection.
. Interrompre le traitement en cas d'inefficacité au bout de 2 à 4 semaines.
- L'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans en raison du manque de données chez ces patients.
Durée de conservation :
3 ans.
Après la première ouverture du sachet, les emplâtres doivent être utilisés dans les 2 semaines.
Précautions particulières de conservation :
Maintenir le sachet fermé après ouverture.
Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.
3 ans.
Après la première ouverture du sachet, les emplâtres doivent être utilisés dans les 2 semaines.
Précautions particulières de conservation :
Maintenir le sachet fermé après ouverture.
Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.
Sans objet.
- Un surdosage au cours de l'utilisation de cet emplâtre est peu probable mais il ne peut être exclu en cas d'emploi inapproprié, comme par exemple en cas d'application simultanée d'un nombre élevé d'emplâtres, pendant une période prolongée d'application, ou lors d'une application sur une peau lésée. Un tel emploi inadapté pourrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques.
- Les signes attendus d'intoxication systémique seront semblables à ceux observés après une administration de lidocaïne en tant qu'agent anesthésique local : vertige, somnolence, vomissement, convulsions, mydriase, bradycardie, arythmie et choc.
- Des interactions médicamenteuses connues lors de l'utilisation de lidocaïne par voie systémique avec un bêtabloquant ou des inhibiteurs de CYP3A4 (par ex dérivés imidazolés, macrolides) ou des agents anti-arythmiques peuvent conduire à un surdosage.
- En cas de surdosage, le(s) emplâtre(s) devra(ont) être retiré(s) et des mesures adaptées devront être prises. Il n'y a pas d'antidote connu à la lidocaïne.
- Les signes attendus d'intoxication systémique seront semblables à ceux observés après une administration de lidocaïne en tant qu'agent anesthésique local : vertige, somnolence, vomissement, convulsions, mydriase, bradycardie, arythmie et choc.
- Des interactions médicamenteuses connues lors de l'utilisation de lidocaïne par voie systémique avec un bêtabloquant ou des inhibiteurs de CYP3A4 (par ex dérivés imidazolés, macrolides) ou des agents anti-arythmiques peuvent conduire à un surdosage.
- En cas de surdosage, le(s) emplâtre(s) devra(ont) être retiré(s) et des mesures adaptées devront être prises. Il n'y a pas d'antidote connu à la lidocaïne.
ANESTHESIQUE LOCAL - Code ATC : N01BB02.
- Mécanisme d'action :
Au cours des études cliniques, la lidocaïne appliquée localement sous forme d'emplâtre, a montré un effet antalgique local. Le mécanisme d'action serait lié à une stabilisation des membranes neuronales par diminution de la régulation des canaux sodiques des récepteurs aboutissant ainsi à une diminution de la douleur.
- Données cliniques :
. Deux principales études contrôlées ont été réalisées pour évaluer l'efficacité de l'emplâtre médicamenteux de lidocaïne 5%.
. Dans la première étude, des patients ont été sélectionnés parmi une population considérée comme répondeuse au produit. Il s'agit d'un essai croisé au cours duquel les patients ont été traités avec l'emplâtre de lidocaïne 5% suivis de 14 jours de placebo ou inversement. Le critère principal était le délai de sortie de l'essai quant au soulagement de la douleur. Les patients sortaient de l'essai si le score de soulagement de la douleur diminuait d'au moins 2 points sur une échelle d'évaluation en 6 points (allant de l'aggravation de la douleur à un soulagement total). 32 patients ont participé, dont 30 ont terminé complètement l'étude. Le délai de sortie moyen pour le groupe placebo est de 4 jours et de 14 jours pour le groupe recevant l'emplâtre (p < 0,001) ; aucun des patients recevant l'emplâtre n'est sorti prématurément de l'étude au cours des 2 semaines de traitement.
. Dans la deuxième étude, 265 patients souffrant de douleurs post-zostériennes ont été sélectionnés et ont reçu en ouvert durant huit semaines l'emplâtre médicamenteux de lidocaïne 5%. Au cours de cet essai non contrôlé, environ 50% de patients ont réagi positivement au traitement comme mesuré par une évaluation du soulagement de leur douleur de 2 points sur une échelle d'évaluation en six points (allant de l'aggravation de la douleur à un soulagement total). Au total, 71 patients ont été randomisés pour recevoir soit du placebo soit l'emplâtre de lidocaïne 5% pendant 2 à 14 jours, le critère principal étant défini comme le manque d'efficacité pendant deux jours consécutifs et entraînant l'arrêt prématuré du traitement.
Dans le groupe du traitement actif, 9 patients sur 36 traités sont sortis prématurément de l'essai en raison du manque d'efficacité avec le traitement actif et 16 patients sur 35 dans le groupe placebo.
Chez les patients restants, une différence clinique significative en faveur du traitement actif a été observée après 14 jours.
Il a été également observé un maintien de l'efficacité chez les patients répondant à la thérapie avec l'emplâtre médicamenteux de lidocaïne 5% dans une étude ouverte à long terme de 1 an.
- Mécanisme d'action :
Au cours des études cliniques, la lidocaïne appliquée localement sous forme d'emplâtre, a montré un effet antalgique local. Le mécanisme d'action serait lié à une stabilisation des membranes neuronales par diminution de la régulation des canaux sodiques des récepteurs aboutissant ainsi à une diminution de la douleur.
- Données cliniques :
. Deux principales études contrôlées ont été réalisées pour évaluer l'efficacité de l'emplâtre médicamenteux de lidocaïne 5%.
. Dans la première étude, des patients ont été sélectionnés parmi une population considérée comme répondeuse au produit. Il s'agit d'un essai croisé au cours duquel les patients ont été traités avec l'emplâtre de lidocaïne 5% suivis de 14 jours de placebo ou inversement. Le critère principal était le délai de sortie de l'essai quant au soulagement de la douleur. Les patients sortaient de l'essai si le score de soulagement de la douleur diminuait d'au moins 2 points sur une échelle d'évaluation en 6 points (allant de l'aggravation de la douleur à un soulagement total). 32 patients ont participé, dont 30 ont terminé complètement l'étude. Le délai de sortie moyen pour le groupe placebo est de 4 jours et de 14 jours pour le groupe recevant l'emplâtre (p < 0,001) ; aucun des patients recevant l'emplâtre n'est sorti prématurément de l'étude au cours des 2 semaines de traitement.
. Dans la deuxième étude, 265 patients souffrant de douleurs post-zostériennes ont été sélectionnés et ont reçu en ouvert durant huit semaines l'emplâtre médicamenteux de lidocaïne 5%. Au cours de cet essai non contrôlé, environ 50% de patients ont réagi positivement au traitement comme mesuré par une évaluation du soulagement de leur douleur de 2 points sur une échelle d'évaluation en six points (allant de l'aggravation de la douleur à un soulagement total). Au total, 71 patients ont été randomisés pour recevoir soit du placebo soit l'emplâtre de lidocaïne 5% pendant 2 à 14 jours, le critère principal étant défini comme le manque d'efficacité pendant deux jours consécutifs et entraînant l'arrêt prématuré du traitement.
Dans le groupe du traitement actif, 9 patients sur 36 traités sont sortis prématurément de l'essai en raison du manque d'efficacité avec le traitement actif et 16 patients sur 35 dans le groupe placebo.
Chez les patients restants, une différence clinique significative en faveur du traitement actif a été observée après 14 jours.
Il a été également observé un maintien de l'efficacité chez les patients répondant à la thérapie avec l'emplâtre médicamenteux de lidocaïne 5% dans une étude ouverte à long terme de 1 an.
ABSORPTION :
La quantité de lidocaïne résorbée systémiquement dépend de la durée d'application et de la surface de contact avec la peau.
Dans une étude chez le volontaire sain, il n'a été observé aucune accumulation de lidocaïne dans le plasma après application répétée de la dose maximale recommandée pendant 5 jours (3 emplâtres appliqués simultanément pendant 12 heures suivi d'un intervalle libre de 12 heures). L'état d'équilibre pour des concentrations systémiques en lidocaïne a été obtenu après 3 jours. Les concentrations maximales moyennes de lidocaïne ont été observées le cinquième jour de l'étude : 85 +/- 36 ng/ml (n = 20 ; 41-177 ng/ml).
Ces données concordent avec les données observées dans une autre étude de phase I où la concentration maximale moyenne de lidocaïne au troisième jour était de 125 +/- 51 ng/ml (n = 15).
Cette concentration est environ 10 à 20 fois plus faible que la concentration minimale efficace obtenue au cours de traitements de troubles du rythme (1500-5000 ng/ml, voire dans quelques cas > 5000 ng/ml), et environ 40 à 60 fois plus faible que les taux plasmatiques considérés comme toxiques (> 5000 ng/ml).
Pendant l'utilisation de l'emplâtre chez les patients souffrant de douleurs neuropathiques post-zostériennes, des concentrations plasmatiques maximales sensiblement inférieures ont été mesurées : 52 +/- 31 ng/ml (n = 8).
Ce résultat est conforté par une analyse pharmacocinétique dans l'une des études cliniques d'efficacité chez des patients souffrant de PHN indiquant une concentration maximale moyenne pour la lidocaïne de 64 ng/ml après administration répétée pendant 10 semaines avec application simultanée de 3 emplâtres pendant 12 heures une fois par jour.
DISTRIBUTION :
Après une administration intraveineuse de lidocaïne à des volontaires sains, le volume de distribution observé est de 1,3 +/- 0,4 L/kg (n = 15 ; 0,9-2,3 L/kg). Le volume de distribution de la lidocaïne n'a montré aucune relation à l'âge. Le volume de distribution est diminué chez les patients cardiaques présentant un coeur congestif et augmenté chez les patients présentant une affection hépatique.
Aux concentrations plasmatiques produites par l'application de l'emplâtre approximativement 70% de lidocaïne est lié aux protéines plasmatiques. La lidocaïne passe les barrières placentaire et hémato-encéphalique vraisemblablement par diffusion passive.
METABOLISME :
Après application, la lidocaïne est métabolisée rapidement par le foie en un certain nombre de métabolites. La lidocaïne est métabolisée par N-déalkylation en mono-éthyl-glycine-xylidide (MEGX) et en glycine-xylidide (GX), moins actifs que la lidocaïne et disponibles dans de faibles concentrations.
Celles-ci sont hydrolysées en 2,6-xylidine, qui est convertie en 4-hydroxy-2,6-xylidine conjuguée. Des études in vitro ont démontré que les enzymes hépatiques CPY1A2 et CYP3A4 du cytochrome sont impliquées dans le métabolisme de la lidocaïne.
Le métabolite mineur, la 2,6-xylidine, a une activité pharmacologique méconnue mais montre un potentiel carcinogène chez le rat lors d'expositions à fortes doses (voir données précliniques de sûreté dans la section données de sécurité précliniques).
La concentration plasmatique à l'état d'équilibre du métabolite 2,6-xylidine observée chez les volontaires sains était d'environ 8 ng/ml +/- 3 ng/ml (n = 20) suite à l'application simultanée de trois emplâtres. En effet, les tests pharmacocinétiques menés dans une des études cliniques d'efficacité chez des patients souffrant de PHN ont montré une concentration maximale moyenne pour la 2,6-xylidine de 8 ng/ml après applications quotidiennes répétées pendant 10 semaines maximum de 3 emplâtres pendant 12 heures/jour.
Ces concentrations sont approximativement 120 fois inférieures à celles à l'origine de la formation de tumeur chez les animaux. Les données sur le métabolisme de la lidocaïne dans la peau ne sont pas disponibles.
ELIMINATION :
La lidocaïne et ses métabolites sont excrétés par les reins. Plus de 85% des doses retrouvées dans l'urine sont sous forme de métabolites ou inchangée. Moins de 10% de la dose de lidocaïne excrétée est inchangée.
Le principal métabolite excrété dans l'urine est un conjugué de 4-hydroxy-2,6-xylidine, représentant 70 à 80% de la dose excrétée.
Le 2,6-xylidine est excrété dans l'urine chez l'homme à une concentration inférieure à 1% de la dose.
Dans une étude de phase I, la demi-vie d'élimination de la lidocaïne suite à une administration intraveineuse est de 107 +/- 22 minutes (n = 15). La demi vie moyenne d'élimination de la lidocaïne après administrations répétées d'emplâtres chez 20 volontaires sains est de 7,6 heures (4,5-13 heures).
Les demi-vies d'élimination du mono-éthyl-glycinexylidide (MEGX), du glycine-xylidide (GX) et de la 2,6-xylidine après application d'emplâtres chez des volontaires sains sont respectivement de 6,4 heures (3,6-12 heures), de 13 heures (9,1-19 heures) et de 15 heures (10-18 heures).
La clairance systémique chez les volontaires sains est de 0,635 L +/- 0,175 L/min (n = 15).
L'élimination de la lidocaïne et de son métabolite peut être retardée en cas d'insuffisance cardiaque, rénale ou hépatique.
LINEARITE :
Une des études cliniques d'efficacité dans la PHN a étudié l'influence de la dose sur la pharmacocinétique de la lidocaïne et du 2,6-xylidine après application d'emplâtres. Bien que chez certains patients une application simultanée d'emplâtres ait été réalisée, aucune influence de la dose n'a été détectée, et la linéarité en pharmacocinétique a été ainsi montrée.
Aucune tendance pour l'accumulation de la lidocaïne ou du métabolite 2,6-xylidine n'a été trouvée.
Pour l'ensemble des patients, les concentrations à l'état d'équilibre ont été atteintes au cours des quatre premiers jours.
La quantité de lidocaïne résorbée systémiquement dépend de la durée d'application et de la surface de contact avec la peau.
Dans une étude chez le volontaire sain, il n'a été observé aucune accumulation de lidocaïne dans le plasma après application répétée de la dose maximale recommandée pendant 5 jours (3 emplâtres appliqués simultanément pendant 12 heures suivi d'un intervalle libre de 12 heures). L'état d'équilibre pour des concentrations systémiques en lidocaïne a été obtenu après 3 jours. Les concentrations maximales moyennes de lidocaïne ont été observées le cinquième jour de l'étude : 85 +/- 36 ng/ml (n = 20 ; 41-177 ng/ml).
Ces données concordent avec les données observées dans une autre étude de phase I où la concentration maximale moyenne de lidocaïne au troisième jour était de 125 +/- 51 ng/ml (n = 15).
Cette concentration est environ 10 à 20 fois plus faible que la concentration minimale efficace obtenue au cours de traitements de troubles du rythme (1500-5000 ng/ml, voire dans quelques cas > 5000 ng/ml), et environ 40 à 60 fois plus faible que les taux plasmatiques considérés comme toxiques (> 5000 ng/ml).
Pendant l'utilisation de l'emplâtre chez les patients souffrant de douleurs neuropathiques post-zostériennes, des concentrations plasmatiques maximales sensiblement inférieures ont été mesurées : 52 +/- 31 ng/ml (n = 8).
Ce résultat est conforté par une analyse pharmacocinétique dans l'une des études cliniques d'efficacité chez des patients souffrant de PHN indiquant une concentration maximale moyenne pour la lidocaïne de 64 ng/ml après administration répétée pendant 10 semaines avec application simultanée de 3 emplâtres pendant 12 heures une fois par jour.
DISTRIBUTION :
Après une administration intraveineuse de lidocaïne à des volontaires sains, le volume de distribution observé est de 1,3 +/- 0,4 L/kg (n = 15 ; 0,9-2,3 L/kg). Le volume de distribution de la lidocaïne n'a montré aucune relation à l'âge. Le volume de distribution est diminué chez les patients cardiaques présentant un coeur congestif et augmenté chez les patients présentant une affection hépatique.
Aux concentrations plasmatiques produites par l'application de l'emplâtre approximativement 70% de lidocaïne est lié aux protéines plasmatiques. La lidocaïne passe les barrières placentaire et hémato-encéphalique vraisemblablement par diffusion passive.
METABOLISME :
Après application, la lidocaïne est métabolisée rapidement par le foie en un certain nombre de métabolites. La lidocaïne est métabolisée par N-déalkylation en mono-éthyl-glycine-xylidide (MEGX) et en glycine-xylidide (GX), moins actifs que la lidocaïne et disponibles dans de faibles concentrations.
Celles-ci sont hydrolysées en 2,6-xylidine, qui est convertie en 4-hydroxy-2,6-xylidine conjuguée. Des études in vitro ont démontré que les enzymes hépatiques CPY1A2 et CYP3A4 du cytochrome sont impliquées dans le métabolisme de la lidocaïne.
Le métabolite mineur, la 2,6-xylidine, a une activité pharmacologique méconnue mais montre un potentiel carcinogène chez le rat lors d'expositions à fortes doses (voir données précliniques de sûreté dans la section données de sécurité précliniques).
La concentration plasmatique à l'état d'équilibre du métabolite 2,6-xylidine observée chez les volontaires sains était d'environ 8 ng/ml +/- 3 ng/ml (n = 20) suite à l'application simultanée de trois emplâtres. En effet, les tests pharmacocinétiques menés dans une des études cliniques d'efficacité chez des patients souffrant de PHN ont montré une concentration maximale moyenne pour la 2,6-xylidine de 8 ng/ml après applications quotidiennes répétées pendant 10 semaines maximum de 3 emplâtres pendant 12 heures/jour.
Ces concentrations sont approximativement 120 fois inférieures à celles à l'origine de la formation de tumeur chez les animaux. Les données sur le métabolisme de la lidocaïne dans la peau ne sont pas disponibles.
ELIMINATION :
La lidocaïne et ses métabolites sont excrétés par les reins. Plus de 85% des doses retrouvées dans l'urine sont sous forme de métabolites ou inchangée. Moins de 10% de la dose de lidocaïne excrétée est inchangée.
Le principal métabolite excrété dans l'urine est un conjugué de 4-hydroxy-2,6-xylidine, représentant 70 à 80% de la dose excrétée.
Le 2,6-xylidine est excrété dans l'urine chez l'homme à une concentration inférieure à 1% de la dose.
Dans une étude de phase I, la demi-vie d'élimination de la lidocaïne suite à une administration intraveineuse est de 107 +/- 22 minutes (n = 15). La demi vie moyenne d'élimination de la lidocaïne après administrations répétées d'emplâtres chez 20 volontaires sains est de 7,6 heures (4,5-13 heures).
Les demi-vies d'élimination du mono-éthyl-glycinexylidide (MEGX), du glycine-xylidide (GX) et de la 2,6-xylidine après application d'emplâtres chez des volontaires sains sont respectivement de 6,4 heures (3,6-12 heures), de 13 heures (9,1-19 heures) et de 15 heures (10-18 heures).
La clairance systémique chez les volontaires sains est de 0,635 L +/- 0,175 L/min (n = 15).
L'élimination de la lidocaïne et de son métabolite peut être retardée en cas d'insuffisance cardiaque, rénale ou hépatique.
LINEARITE :
Une des études cliniques d'efficacité dans la PHN a étudié l'influence de la dose sur la pharmacocinétique de la lidocaïne et du 2,6-xylidine après application d'emplâtres. Bien que chez certains patients une application simultanée d'emplâtres ait été réalisée, aucune influence de la dose n'a été détectée, et la linéarité en pharmacocinétique a été ainsi montrée.
Aucune tendance pour l'accumulation de la lidocaïne ou du métabolite 2,6-xylidine n'a été trouvée.
Pour l'ensemble des patients, les concentrations à l'état d'équilibre ont été atteintes au cours des quatre premiers jours.
Aucune étude spécifique sur la capacité de conduire et utiliser des machines n'a été réalisée. Un effet sur la capacité à conduire et/ou utiliser des machines est peu probable du fait d'une absorption systémique minimale (voir la section propriétés pharmacocinétiques).
Des effets ont pu être observés à des doses nettement supérieures à celles utilisées chez l'Homme.
Dans des études toxicologiques décrites dans la littérature utilisant l'administration systémique de la lidocaïne, des effets cardiovasculaires (tachycardie ou bradycardie, diminution du débit cardiaque et de la tension artérielle, arrêt cardiaque) et des effets sur le système nerveux central (convulsions, coma, arrêt respiratoire) ont été observés lors d'expositions à des doses nettement supérieures à celles de l'exposition humaine maximale après traitement avec les emplâtres de lidocaïne. Ceci indique que ces effets ont peu de pertinence pour un usage clinique.
Le chlorhydrate de lidocaïne n'a montré aucune génotoxicité in vitro ou in vivo. Son produit d'hydrolyse et son métabolite, 2,6-xylidine, ont montré une activité génotoxique dans plusieurs analyses en particulier après activation métabolique.
La carcinogénicité n'a pas été étudiée avec la lidocaïne. De telles études ont été réalisées avec le métabolite 2,6-xylidine mélangé dans la nourriture de rats mâles et femelles et ont eu comme conséquence une cytotoxicité et une hyperplasie de l'épithélium olfactif nasal et de l'apparition de tumeurs de la cavité nasale. Ces tumeurs se sont produites à des concentrations moyennes plasmatiques 120 fois supérieures à celles observées après l'utilisation d'emplâtres chez l'Homme. La lidocaïne n'a eu aucun effet sur la reproduction en général ou sur la fertilité des femelles rats avec des concentrations plasmatiques plus de 130 fois supérieures à celles observés chez l'Homme. Aucun effet nuisible n'a été observé dans une étude de tératogénicité chez les rats aux concentrations plasmatiques plus de 200 fois supérieures à celles observées chez l'Homme.
Dans des études toxicologiques décrites dans la littérature utilisant l'administration systémique de la lidocaïne, des effets cardiovasculaires (tachycardie ou bradycardie, diminution du débit cardiaque et de la tension artérielle, arrêt cardiaque) et des effets sur le système nerveux central (convulsions, coma, arrêt respiratoire) ont été observés lors d'expositions à des doses nettement supérieures à celles de l'exposition humaine maximale après traitement avec les emplâtres de lidocaïne. Ceci indique que ces effets ont peu de pertinence pour un usage clinique.
Le chlorhydrate de lidocaïne n'a montré aucune génotoxicité in vitro ou in vivo. Son produit d'hydrolyse et son métabolite, 2,6-xylidine, ont montré une activité génotoxique dans plusieurs analyses en particulier après activation métabolique.
La carcinogénicité n'a pas été étudiée avec la lidocaïne. De telles études ont été réalisées avec le métabolite 2,6-xylidine mélangé dans la nourriture de rats mâles et femelles et ont eu comme conséquence une cytotoxicité et une hyperplasie de l'épithélium olfactif nasal et de l'apparition de tumeurs de la cavité nasale. Ces tumeurs se sont produites à des concentrations moyennes plasmatiques 120 fois supérieures à celles observées après l'utilisation d'emplâtres chez l'Homme. La lidocaïne n'a eu aucun effet sur la reproduction en général ou sur la fertilité des femelles rats avec des concentrations plasmatiques plus de 130 fois supérieures à celles observés chez l'Homme. Aucun effet nuisible n'a été observé dans une étude de tératogénicité chez les rats aux concentrations plasmatiques plus de 200 fois supérieures à celles observées chez l'Homme.
- Après son utilisation, l'emplâtre contient encore de la substance active. L'emplâtre usagé doit être plié en 2, côté adhésif vers l'intérieur afin que la couche auto-adhésive ne soit pas exposée, puis éliminé de telle sorte que les enfants n'y aient pas accès.
- Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
- Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Liste II.
Médicament soumis à prescription hospitalière.
Médicament soumis à prescription hospitalière.
Emplâtre médicamenteux blanc d'hydrogel dans un matériel adhésif, collé à un support non tissé avec l'inscription "Lidocaïne 5%" et recouvert d'un film.
Emplâtre médicamenteux en sachet rescellable (papier/PE/aluminium/EMAA) contenant 5 emplâtres.
Chaque boîte contient 6 sachets de 5 emplâtres.
Chaque boîte contient 6 sachets de 5 emplâtres.